新学術領域「温度生物学」




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脂肪体
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はじめに
生体内において運動機能を担う骨格筋は、多数の長大な筋線維から成り立っています。生体活動に伴う絶え間ない収縮、弛緩により筋線維は常に負荷を受けており、それにともなう物理的なダメージから保護される必要があります。例えば筋細胞膜に存在するタンパク質群は、形質膜の構造安定を担っており、それら構造タンパク質をコードする遺伝子群の変異により、骨格筋疾患である筋ジストロフィーが惹起されることが知られています(図1)。これまで私たちは膜タンパク質ジストログリカンに着目して研究を行ってきました。その過程でジストログリカンの糖鎖修飾が、細胞外マトリックス‐ジストログリカン‐細胞骨格の構造軸を形成する上で重要であること、さらにジストログリカン糖鎖不全が筋疾患発症に直接関与することを明らかにしてきました(図1、Hara et al., New Engl. J. Med., 2011; Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2011)。
 またダメージを受けた細胞膜を修復する機構や、新たに筋管を新生する機構も存在し、これらの機構が協同的に機能することで、骨格筋の恒常性が保たれています。私たちは①筋管形成における分子機構、および②筋線維における形質膜修復機構の解明 を通じて、骨格筋疾患発症機構の解明および治療法開発を目指しています。



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① 筋管形成に関わる分子機構の解明
 生体内において運動機能を担う骨格筋は、多数の長大な筋線維から成り立っています。骨格筋における幹細胞(筋衛星細胞)が様々なシグナルにより活性化され、筋芽細胞へと変化します。その後筋芽細胞同士が細胞融合することで多核の筋管を形成され、最終的に筋線維へと成熟することが知られています(図2)。筋管形成は胎生期だけでなく、筋収縮・弛緩により生じる筋線維の損傷によって促進され、筋線維の新生を通じて骨格筋における恒常性維持に重要な役割を果たしています。
 筋線維の形成において、筋芽細胞同士の融合では細胞膜の構造が一時的にダイナミックに変化します。細胞膜の構成因子であるリン脂質分子についても細胞融合前後で局在が大きく変化し、さらに融合体形成後にはリン脂質が再配置されることが想定されています。しかしその機構の全容は未だ明らかではありません。私たちはリン脂質分子群の局在制御に関わるリン脂質輸送体群が、どのように筋管形成に関与しているか明らかにするため、筋芽細胞株やモデルマウスを用いた研究を進めています。




② 筋線維における形質膜修復機構の解明
前述のとおり、筋線維には内在的な保護機構が存在します。その一つとして形質膜の損傷を直接修復する経路が知られており、膜損傷部位を感知し筋細胞内から微小な小胞が集積することでダメージ部位をふさぐ機構 が想定されています(図3)。しかし当経路の分子機構の全容は未だ明らかではありません。その原因の一つとして、膜修復に関連するタンパク質群は同定されつつあるものの、形質膜構成因子である膜リン脂質分子群に焦点をあてた膜修復素過程の理解が進んでいないこと、さらに膜融合前後における膜リン脂質分子群の微細な変動が、膜局所の脂質場としての変化(荷電状態・膜曲率・膜張力等)を介してどのように下流の現象を統御するか不明であることが大きな要因として挙げられます。私たちはリン脂質分子群の挙動と膜損傷時の連関を明らかにすることで、膜修復機構の解明を目指しています。


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